哈工大全媒体（李双余 王星文/文 王星文/图）7月9日，我校生命科学和医学学部胡颖教授团队在肿瘤免疫治疗领域取得重要进展，研究成果以《长链非编码RNA USP30-AS1编码的微肽通过减弱巨噬细胞中cGAS-STING-I型干扰素信号通路促进肿瘤生长》（A micropeptide encoded by the lncRNA USP30-AS1 promotes tumor growth by attenuating cGAS-STING-type I IFN signalling in macrophages）发表于国际肿瘤学顶级期刊《自然癌症》（Nature Cancer）。研究团队首次鉴定命名了由长链非编码RNA（lncRNA）编码的新型微肽UEIS，并系统揭示了其通过重塑肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）功能、抑制抗肿瘤免疫应答的机制，进而提出基于靶向该微肽的免疫治疗新策略。

免疫检查点阻断（ICB）治疗虽显著改善部分恶性肿瘤患者预后，但抑制性肿瘤免疫微环境仍严重制约其疗效，改造微环境、激活T细胞免疫是当前肿瘤研究的核心挑战之一。尽管近年来发现细胞内长期被忽视的“暗物质”—微肽（micropeptides）具有重要生物学功能，但其在抗肿瘤免疫中的角色尚不明确。

针对这一关键科学问题，研究团队整合多组学数据，建立多层次功能小肽筛选策略，从lncRNA中识别出与ICB治疗密切相关的新型微肽UEIS。研究发现，UEIS在ICB治疗患者中表达显著升高，与治疗耐受性密切相关；单细胞测序进一步揭示其主要在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中富集。

为深入探究其功能，团队构建了巨噬细胞特异性UEIS敲入小鼠模型，结合单细胞转录组测序及多种肿瘤模型实验，发现UEIS可驱动TAMs向免疫抑制表型转化，削弱其抗原呈递能力和I型干扰素信号应答，进而抑制CD8⁺T细胞抗肿瘤免疫，促进结直肠癌和黑色素瘤恶性增殖。这是首次证实UEIS为调控TAMs功能的关键免疫抑制性微肽。

在机制层面，研究揭示I型干扰素可诱导UEIS表达，而UEIS通过与TBK1形成生物大分子凝聚体，竞争性阻断TBK1-STING结合，从而形成负反馈以限制天然免疫激活。基于这一机制，团队进一步设计了靶向UEIS-TBK1凝聚体的抑制剂UEISi，可有效恢复巨噬细胞I型干扰素信号、增强CD8⁺ T细胞免疫应答，并显著提升ICB治疗疗效，且经治疗的动物并未检测到明显毒性。

cGAS-STING通路是抗肿瘤免疫的重要调控枢纽及药物靶点，但其持续激活存在明显毒性。本研究所提出的解除肿瘤诱导的负反馈抑制、恢复天然免疫稳态的策略，有别于传统直接激活方案，为开发更精准、安全的STING相关免疫疗法提供了全新思路。

该研究实现了从新型微肽发现、机制解析到功能干预的完整闭环，不仅拓展了人们对基因组“暗物质”生物学意义的认知，也为肿瘤免疫治疗提供了新的理论依据和潜在干预靶点。

UEIS在TAMs中调控肿瘤免疫示意图

哈工大为论文第一完成单位，生命科学和医学学部胡颖教授为通讯作者，王星文副研究员与博士生张艺为共同第一作者。研究得到华大基因侯桂雪博士、北京大学肿瘤医院张小田教授、哈尔滨医科大学李栗教授的支持，并获得国家自然科学基金委、空间环境与物质作用全国重点实验室等项目资助。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s43018-026-01195-2