哈工大全媒体（阚思邈 何慧萍 陈西/文 课题组/图）近日，我校生命科学中心陈西课题组在靶向蛋白降解领域取得新进展，提出基于纳米抗体与细胞穿透肽（CPP）嵌合体的膜蛋白降解策略，设计出一种“内吞降解抗体”（Endobody）。其结构极简、可基因编码、不依赖特定内吞受体，能选择性降解难成药膜蛋白及胞外蛋白。研究成果以《内吞降解抗体：可基因编码的纳米抗体‑细胞穿透肽嵌合体用于膜蛋白及胞外蛋白的降解》（Endobody: Genetically Encodable Nanobody-CPP Chimeras for Degradation of Membrane and Extracellular Proteins）为题发表于《先进科学》（Advanced Science）。

膜蛋白在细胞信号传导、免疫应答中发挥关键作用，构成超过60%的药物靶点，分泌蛋白同样是重要的疾病干预对象。然而，传统药物大多仅能“占位”抑制蛋白活性，难以彻底清除致病蛋白，大量此类疾病相关蛋白缺乏结合口袋，被归为“难成药”靶点。近年来，以溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）为代表的降解策略依赖特定内吞受体，结构复杂且难以基因编码，限制了其广泛应用。

针对上述瓶颈，课题组设计出易于基因编码故制备成本低、免疫原性风险小的“内吞降解抗体”（Endobody），仅由纳米抗体和细胞穿透肽（CPP）融合表达而成，纳米抗体负责识别靶标，CPP则将复合物拖入细胞，经内吞-溶酶体途径实现降解，不依赖任何受体。研究系统评估了阳离子型、两亲型、疏水型三类CPP，发现阳离子型九聚精氨酸（R₉）内化效率和降解能力均最为突出，被确立为构建Endobody的通用CPP模块。研究实现了对EGFR、PD-L1、HER2等肿瘤膜蛋白的高效降解，展现出Endobody的普适性和模块化特点，即通过更换纳米抗体即可切换靶标。更重要的是，Endobody还能降解细胞外的分泌蛋白。以卵巢癌标志物HE4为例——该糖蛋白缺乏小分子结合口袋，被公认为“难成药”靶点，靶向HE4的Endobody成功介导了其在血清中的内吞和降解，有效抑制了卵巢癌细胞增殖和迁移。

该降解系统可进一步升级拓展。课题组设计了双特异性Endobody，首次实现胞外HE4和膜蛋白EGFR的同时降解，为多靶点协同治疗提供了新思路。为进一步提升效率，课题组在Endobody上增加了蛋白酶体靶向域（PTD），对从内体“逃逸”的蛋白进行“二次打击”。升级版EER₉P1在100纳摩尔每升（nM）的低浓度下即可高效降解EGFR，同时激活溶酶体和蛋白酶体两条降解途径。在A549肺癌小鼠模型中，EER₉P1显著抑制肿瘤生长，且对小鼠体重和主要器官无明显影响，展现了良好的选择性和安全性。

哈工大为论文通讯单位。生命科学中心研究员陈西为论文通讯作者，博士生周成健、何慧萍为论文并列第一作者，科研助理夏思敏参与部分工作。该研究得到国家自然科学基金、黑龙江省自然科学基金、哈工大“双一流”经费及国家级青年人才项目支持。

论文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76075