哈工大全媒体（阚思邈 李想/文 李想/图）近日，我校生命科学和医学学部/生命科学中心黄志伟教授团队发现了新型T细胞受体复合物抗体4B1，并揭示了其偏向性激活T细胞受体复合物（TCR-CD3）的分子机制，研究成果以《高特异性抗体偏向性激活T细胞受体的分子机制》（Structural mechanism of biased activation of T cell receptor by a high-affinity antibody）为题发表在《生命》（Vita）。该抗体能够在强效激活T细胞的同时，仅诱导低水平的炎症因子释放，为开发兼具高活性与高临床安全性的下一代抗肿瘤药物（TCE/T-BsAb）构筑了全新的设计范式。

T细胞是介导机体抗肿瘤免疫应答的核心效应细胞。通过抗体靶向其表面的TCR-CD3复合物可诱导信号转导并直接激活T细胞。基于该机制开发的首个单克隆抗体药物OKT3，曾被临床用于器官移植的抗排斥治疗。然而，OKT3在强效激活T细胞的同时会大量释放炎症因子，引发临床致命的细胞因子释放综合征（CRS）。此后的抗体工程研究普遍采用降低抗体亲和力的折衷策略以期改善安全性。该策略虽成功催生了新一代免疫抑制药物，但往往以牺牲T细胞的杀伤功能为代价。因此，如何在维持T细胞强效抗肿瘤活性的同时避免细胞因子的过度释放，成为该领域亟待突破的核心难题。

为探究TCR-CD3的抗体介导的T细胞激活的分子机制，研究团队构建了多种靶向该复合物的单克隆抗体。其中，命名为4B1的抗体展现出对TCR-CD3的高亲和力，超越了经典抗体OKT3（图1）。表型与功能实验显示，4B1刺激T细胞表达早期活化标志物CD69，以及上调效应分子颗粒酶B（Granzyme B）和穿孔素（Perforin）的能力，与另一种高亲和力抗体UCHT1相当，且强于OKT3，在诱导细胞因子（如IFN-γ、TNF-α、IL-6）释放方面高亲和力的4B1却显著处于较低水平，甚至远低于亲和力更低的OKT3，直接挑战了领域内“抗体亲和力越高，细胞因子释放水平越高”的传统观念。

图1. 发现一种靶向TCR-CD3的高亲和力且诱导T细胞低炎症细胞因子释放的抗体

在荷瘤小鼠模型实验中，4B1双特异性抗体不仅比OKT3双特异性抗体更彻底地清除了肿瘤，而且诱导产生的炎症因子水平远低于OKT3双特异性抗体（图2）。

图2. 4B1-BsAb在人源化荷瘤小鼠中较OKT3-BsAb更高效清除肿瘤，且炎症因子水平更低

团队通过解析4B1与OKT3分别与TCR-CD3复合物结合的结构显示，OKT3抗体能同时结合TCR-CD3复合物上的两个CD3ε亚基（2:1结合）（图3），这种结合模式导致TCR-CD3复合物在细胞表面形成大规模的“簇”，引发了大量炎症因子的释放。而4B1则截然不同，由于4B1抗体独特的结合角度（相对于OKT3旋转了约45度），受到了TCRβ亚基造成的空间位阻，导致一个4B1抗体分子只能结合一个CD3ε亚基（1:1结合）。这种模式使得TCR-CD3复合物只形成小规模的聚集，从而让T细胞释放颗粒酶杀伤肿瘤，却不会引发过度的细胞因子释放。

图3. 与OKT3结合两个CD3ε亚基不同，4B1只结合CD3δε中的CD3ε亚基

该研究首次提出了一种全新的T细胞激活范式，通过靶向特定的物理表位，实现T细胞的“偏向性激活”，在不削弱免疫杀伤力的前提下，能够显著抑制炎症因子的产生。过去，调节T细胞活性主要依赖改变抗体的亲和力，而该研究证明了抗体的结合形式也同样重要，甚至更为关键。4B1成功地将T细胞的肿瘤杀伤毒性与炎症因子释放解偶联。这一突破性的发现打破了传统设计瓶颈，为下一代低毒、高效免疫药物的研发指明了新方向。未来，基于该原理开发的新型双特异性抗体等疗法，有望让癌症患者在获得强效肿瘤清除获益的同时，免受细胞因子风暴的折磨，大幅提升临床治疗安全性与患者的生活质量。

黄志伟为研究论文的通讯作者。李想、黄不了、邵恩泽和朱玉威为该论文的并列第一作者。本项目受到黑龙江省重点研发计划、新基石研究员项目等资助。

论文链接：https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.03.0021