哈工大全媒体（阚思邈 王星文/文 王星文/图）5月27日，我校生命科学和医学学部胡颖教授团队在癌基因KRAS调控机制和靶向策略方面取得重要突破。研究成果以《法尼酰化修饰驱动KRAS相分离促进结肠癌生长》（Farnesylation-Driven KRAS Phase Separation Promotes Colon Tumor Growth）为题发表在国际顶尖学术期刊《细胞》（Cell），这是学校首次以第一完成单位在《细胞》上发文。研究首次揭示法尼酰化修饰驱动KRAS发生液-液相分离（LLPS），在细胞质中形成功能性凝聚体（condensates），促进结肠癌生长的新机制，并发现他汀类药物可有效干预这一过程，为精准治疗KRAS驱动的肿瘤提供了全新策略和潜在药物选择。

KRAS是人类癌症最重要的驱动基因之一，在胰腺癌（约90%）、结直肠癌（约50%）和肺腺癌（约30%）中突变率极高，是公认的“不可成药”经典难题。近期，全球首款KRAS抑制剂AMG 510获批上市带来了历史性突破，但患者往往在数月内快速耐药，亟待发现新的（联合）靶向策略。然而，目前该领域主要聚焦于KRAS在细胞膜上的活性调控和信号转导，对KRAS在细胞质中的精确调控、高效转运机制却知之甚少。“细胞质调控盲区”制约了KRAS活性调控的全面理解、限制了KRAS抑制剂的研发视角。

研究团队在结肠癌临床样本研究中发现，KRAS蛋白会在细胞质中形成大量凝聚体，且这类凝聚体在肿瘤组织中的数量远高于癌旁正常组织，与肿瘤晚期进展、侵袭转移以及患者不良预后密切相关，同时这一现象在肺癌、胰腺癌中普遍存在，提示KRAS凝聚体可能是驱动KRAS活化和肿瘤进展的重要机制。团队进一步深入探究，揭示了C185单位点法尼酰化修饰所产生的强疏水性新型相分离驱动机制，并由此提出了酰基化修饰驱动蛋白相分离的新观点。同时，KRAS凝聚体可高效募集RCE1蛋白，促进KRAS的加工成熟和向质膜转位，生长因子刺激是KRAS信号活化的重要因素，研究首次发现生长因子促进KRAS凝聚体形成，进而构建起生长信号放大的正反馈环路，这是对生长因子激活KRAS传统认知的重要补充。

法尼酰化修饰驱动KRAS相分离促进结肠癌生长示意图

研究团队进一步筛选FDA批准药物库发现，广泛应用于临床的降脂药物他汀可有效打破KRAS相分离，其中匹伐他汀效果尤为显著。团队在动物模型、患者来源移植瘤模型和类器官模型中均证实，匹伐他汀能够阻断KRAS相分离，抑制肿瘤生长，并显著逆转KRAS抑制剂AMG 510耐药肿瘤的敏感性。该成果发现了KRAS在细胞质中实现信号高效转导的新机制，揭示了新型生物大分子相分离驱动机制，并为解决KRAS“不可成药”难题和临床耐药问题提供了全新思路和潜在靶向策略。

哈工大是论文第一完成单位。生命科学和医学学部胡颖教授为论文通讯作者，王星文副研究员和博士生张艺为论文共同第一作者。研究得到深圳华大基因股份有限公司候桂雪博士，西湖大学季红斌教授，上海交通大学医学院附属胸科医院童欣媛副研究员，哈尔滨医科大学肿瘤医院李栗教授、孟宏学教授，浙江大学黄建教授支持。研究得到科技部、自然科学基金委、空间环境与物质作用全国重点实验室项目支持。

文章链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00519-2