哈工大生命科学中心何元政课题组联合研究揭示溶血磷脂酰肌醇受体GPR55的配体识别和G蛋白偶联机制

哈工大全媒体（梁英爽 夏瑞雪 文/图）生命科学中心何元政课题组联合中国科学院上海药物研究所徐华强课题组揭示溶血磷脂酰肌醇受体GPR55的配体识别和G蛋白偶联机制。近日，研究成果以《GPR55的配体识别和G蛋白偶联的结构基础》（Structural insight into GPR55 ligand recognition and G-proteincoupling）为题发表在《细胞研究》（Cell Research）上，为全面了解GPR55信号转导机制和用于相关神经性疾病和代谢疾病的药物制备提供理论基础。

GPR55在神经系统和代谢过程中发挥重要作用。在神经系统中，它与人的感觉、认知和疼痛感知密切相关，并且是治疗帕金森病的治疗靶点。在代谢系统中，它参与胰岛素分泌、肠道炎症因子和血糖水平的调控，是糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎等代谢性疾病的重要靶点。最初，GPR55被认为是新型的大麻素受体，后期溶血磷脂酰肌醇（LPI）被逐渐接受为GPR55内源性配体。

课题组通过单粒子冷冻电子显微镜，以2.85埃和3.19埃的分辨率解析了GPR55与其天然配体LPI和人工合成配体AM251结合的G₁₃蛋白复合物结构。LPI与受体的结合主要通过其头部基团与结合口袋的关键氨基酸形成极性作用网络来实现，而AM251与受体的结合则相对疏松，主要通过与配体口袋中部的疏水作用实现，这也解释了“为什么AM251的活力弱于LPI”。课题组通过结构对比显示GPR55的配体结合模式完全与大麻素受体的配体结合模式不同，从而结束了“GPR55是否为大麻素受体”这一长期争议。课题组通过进一步结构分析表明GPR55“甲硫氨酸口袋”方式与Gα₁₃偶联。

何元政研究员和中国科学院上海药物研究所徐华强教授为论文通讯作者。何元政课题组博士生夏瑞雪、中国科学院上海药物研究所博士生袁青宁、何元政课题组王娜博士为论文并列第一作者。中国科学院上海药物研究所博士生侯丽，何元政课题组硕士生宋京、日本大阪大学伊藤幸成（Yukishige Ito）教授和安部纯平（Junpei Abe）博士参与该课题研究工作。

该研究获国家自然科学基金和哈工大生命科学中心启动基金、空间环境与物质作用前沿科学中心资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-024-01044-w

GPR55的冷冻电镜结构和配体识别模式