哈工大生命科学中心何元政课题组揭示WNT信号传导通路中关键复合物结构

哈工大全媒体（梁英爽 马正雄 文/图）生命科学中心何元政课题组在WNT信号传导通路中的关键复合物FZD4-DVL2结构解析方面取得新进展，9月3日，研究成果以《人卷曲受体4（FZD4）识别Dishevelled 2的结构基础揭示WNT信号激活机制》（Structural basis of Frizzled4 in recognition of Dishevelled 2unveils mechanism of WNT signaling activation）为题发表在《自然通讯》（Nature Communications）上。该研究解析了FZD4与Dishevelled2的冷冻电镜结构，揭示了WNT信号通路中FZD/DVL组装和传递的分子决定因素，为长期寻求的WNT信号传导机制提供思路。

WNT信号通路是高度保守且复杂的分子通路，在胚胎发育、组织再生和疾病发病机制等生物学过程中发挥关键作用。WNT信号通路失调与多种疾病相关，包括癌症、骨质疏松和退行性疾病，使其成为生物医学研究的重要领域。WNT作为配体，同时与卷曲受体（FZD）的细胞外富含半胱氨酸的结构域（CRD）和辅助受体LRP5或LRP6的细胞外结构域（ECD）结合，从而启动信号传导。FZD/DVL复合物是信号传导中的关键复合物，解析它的结构对于全面理解WNT信号途径激活的机制和相关药物设计具有重要意义。

课题组解析了生理状态下FZD4与DVL2复合物的冷冻电镜结构，发现独特的结合方式，即DVL2的DEP结构域中的指环结构（Fingerloop）插入FZD4蛋白的腔（Cavity）中，形成疏水界面（如图）。FZD4胞内环2（ICL2）通过极性相互作用以稳定复合物，而在DVL2中，DEP结构域与FZD4的连接口在FZD家族（FZDs）中高度保守，揭示了FZDs与DVL结合的通用机制，即WNT信号传导的经典途径的分子机制。

何元政研究员为论文通讯作者。何元政课题组博士研究生钱雨、马正雄为论文共同第一作者。何元政课题组博士后徐珍媚，博士研究生段亚宁、夏瑞雪、熊杨杰、祝鑫焱、尹晗等参与部分研究工作。生命科学中心金佑宰（Woo Jae Kim）研究员、东北林业大学金丽华教授、合肥综合性国家科学中心大健康研究院柯纪元、上海科技大学徐菲教授合作参与该项目。

该研究获国家自然科学基金和哈工大生命科学中心启动基金资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-52174-z

FZD4与DEP的复合物结构揭示WNT信号激活的关键机制