哈工大生命科学中心何元政课题组研究成果为研发新型抗组胺药物提供思路

哈工大全媒体（梁英爽 夏瑞雪 文/图）3月21日，生命科学中心何元政课题组联合阿姆斯特丹自由大学（Vrije University Amsterdam）罗伯·勒斯（Rob Leurs）教授及其团队在《自然通讯》（Nature Communications）上发表论文《组胺受体4的配体识别和抗组胺药物设计的结构基础》（Structural basis of ligand recognition and design of antihistamines targeting histamine H₄ receptor），为靶向组胺受体4的新抗组胺药物设计提供了重要理论基础。

组胺作为生物胺，能通过组胺受体的结合调节下游信号通路，进而介导各种生理活动。组胺受体属于A类G蛋白偶联受体（GPCR）超家族的成员，有4种类型，组胺受体1-4。近年来，对组胺受体在生理、病理学中的作用研究，及体内疾病模型中受体拮抗剂的使用揭示了组胺受体在治疗过敏炎症、神经性疼痛和癌症等方面的巨大潜力。目前临床治疗已有许多组胺受体1-3抗组胺药物，然而，组胺受体4抗组胺药物的潜在炎性治疗仍在临床试验中，解析组胺受体4结构，了解该组胺受体4的激活机制，将为组胺相关药物设计提供重要的理论基础。

何元政课题组研究出组胺受体4与其天然配体组胺，以及与合成激动剂克洛贝普、VUF6884和氯氮平结合的冷冻电镜结构，这些结构揭示了组胺与组胺受体4的独特配体结合模式。在组胺受体1中，组胺上的咪唑指向穿膜螺旋3、穿膜螺旋5侧，并与第198位的天冬氨酰形成关键离子相互作用，而在组胺受体4中，咪唑指向穿膜螺旋7侧，并与第344位的苯丙氨酸、348位的色氨酸和319位的络氨酸形成派（p）电子云-正电相互作用。更重要的是，在组胺受体4与激动剂克洛贝普复合物结构中发现了第182位的谷氨酸两个突变体，可将激动剂克洛贝普转化为反向激动剂。基于这一结构特征，何元政研究员与罗伯·勒斯课题组合作设计并筛选出具有潜在炎症治疗的组胺受体4新型反向激动剂VUF5202（如图）。

何元政研究员和阿姆斯特丹自由大学罗伯·勒斯教授为论文通讯作者。何元政课题组博士研究生夏瑞雪、阿姆斯特丹自由大学博士研究生史爽为并列第一作者。何元政课题组博士后徐珍媚，博士研究生钱雨、段亚宁、梁佳乐、陈凯，阿姆斯特丹自由大学亨利·菲舍尔（Henry F. Vischer）和阿尔伯特·温德霍斯特（Albert D. Windhorst）参与本课题研究。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-46840-5

基于组胺受体4结构基础的新型反向激动剂VUF5202的设计