哈工大生命科学中心何元政课题组联合研究揭示油酸为孤儿受体（GPR3）的天然配体 为相关代谢类疾病治疗提供新思路

哈工大全媒体（梁英爽 熊杨杰 文/图）近日，我校生命科学中心何元政课题组联合陈政课题组、清华大学瑕瑜课题组在孤儿受体（GPR3）的结构研究中取得重要进展。研究成果以《油酸为GPR3的内源性配体》（Identification of oleic acid as an endogenous ligand of GPR3）为题发表在《细胞研究》（Cell Research）上。研究成果揭示了GPR3的天然配体、自激活机制和其在冷刺激诱导下的产热机理，为相关代谢类疾病治疗提供新思路。

GPR3作为A类G蛋白偶联受体中的孤儿受体，有较高的组成性活性，在神经系统和代谢方面发挥关键作用。在神经系统方面，GPR3可调节情绪，参与神经性疼痛和成瘾过程，且与阿尔茨海默症（老年痴呆）密切相关。在代谢方面，冷刺激下能诱导GPR3高表达并驱动脂肪产热等，因此具有治疗包括肥胖症和糖尿病等代谢类疾病的可能，然而其结构信息和内源性配体尚不明确。

何元政课题组运用冷冻电子显微镜解析了GPR3与Gs蛋白的复合物结构，发现其分辨率达2.79埃，同时在结构分析中发现GPR3的配体结合口袋中有脂质类配体的电子云密度，通过质谱分析鉴定出该密度为油酸（oleic acid, OA）分子（图1）。此后的结构和功能分析表明，GPR3内的疏水通道连接了受体的胞外侧与细胞膜中部，使细胞膜内的脂肪酸易于与受体结合（图1）。同时，油酸、棕榈酸、月桂酸等游离脂肪酸（free fatty acid， FFA）可以结合并激活GPR3，而溶血磷脂酸则不能。进一步的动物实验表明，冷刺激可诱导小鼠体内OA的分泌，进而激活棕色脂肪组织中的Gs/cAMP/PKA信号通路，而Gpr3基因敲除小鼠在冷刺激时则对OA无反应。对此，研究人员针对GPR3的激活机制提出了“生而激活，遇冷则强”（born to be activated and cold to enhance）模型（图2），为理解GPR3激活和冷刺激下的产热机制提供基础。

哈工大何元政研究员、陈政研究员，清华大学瑕瑜教授为论文共同通讯作者。何元政课题组博士研究生熊杨杰、博士后徐珍媚，陈政课题组博士后李新志、王玉琴博士，瑕瑜课题组博士研究生赵婧为论文并列第一作者。何元政课题组王娜博士和博士研究生段亚宁、夏瑞雪、钱雨、梁佳乐，哈工大生命科学中心韩正滨高级工程师，日本东北大学井上飞鸟教授参与该课题研究工作。

该研究获国家自然科学基金和哈工大生命科学中心启动基金资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-024-00932-5

图1 GPR3/Gs复合物冷冻电镜结构和配体鉴定

图2 GPR3“生而激活，遇冷则强”模型