生命科学中心陈西课题组在化学诱导临近效应领域取得重要进展

哈工大全媒体（孙晓峰 陈西 文/图）近日，生命科学中心陈西课题组在化学诱导临近效应（chemically induced proximity，CIP）领域提出小分子偶联纳米抗体（SNACIP）作为新一代临近诱导分子，可用来调控细胞进程。研究成果以《小分子偶联纳米抗体临近诱导调控胞内进程和无配体识别内源靶标》（Small molecule-nanobody conjugate induced proximity controls intracellularprocesses and modulates endogenous unligandable targets）为题发表在《自然通讯》（Nature Communications）上，解决了自上世纪90年代微管成核现象被发现以来，近30年未能开发出通过靶向微管成核过程抑制肿瘤增生的药物难题。

临近诱导原理近年来被认为是调控细胞进程和生物学过程的核心原则。其中，化学诱导的临近CIP技术是基于临近诱导原则而调控细胞进程的重要手段之一，它通过可穿膜的双功能小分子诱导生物大分子的临近，进而调控细胞进程。然而，CIP技术需要对细胞进行遗传修饰，无法直接调控内源靶标，难以发展成药物。此外，抗体、双价抗体等生物分子虽能结合内源蛋白，但它们分子量大（150 kDa），一般难以穿膜。因此，当前临近诱导技术的发展遇到瓶颈。

陈西课题组通过将CIP技术、纳米抗体技术、环状跨膜肽非内吞递送体系3个近年来不同领域的创新性突破交叉融合，创新设计出SNACIP诱导体系，进而解决了CIP发展面临的困境。与小分子相比，纳米抗体具有良好的特异性和高亲和力，因此，运用纳米抗体作为CIP分子的模块之一，可极大扩展传统CIP的应用范围以及实现直接对内源性蛋白质的快速调控。课题组还运用环十精氨酸跨膜肽（cyclic decaarginine, cR10^*）以实现非内吞快速跨膜，最终探索出应用于胞内靶标的SNACIP新一代临近诱导调控体系。

纺锤体组装中的一个关键微管成核因子TPX2属于无配体识别的天然无序蛋白，该蛋白因子在诸多癌细胞中过量表达，被认为是治疗癌症很有前景的靶点。此外，通过靶向微管分支成核而非仅仅结合微管本身，也被认为是治疗癌症的更优选方案。为此，课题组首先运用噬菌体展示手段筛选出TPX2的纳米抗体，再基于SNACIP技术，开发出靶向微管成核的SNACIP诱导剂。这不仅在细胞层面很好地抑制癌细胞的增殖，且在活体层面也有效抑制肿瘤的增殖。

陈西课题组博士研究生孙晓峰、周成健，科研助理夏思敏为论文并列第一作者。陈西研究员为论文通讯作者。本研究受到国家自然科学基金、黑龙江省自然科学基金和哈工大“双一流”经费支持。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-37237-x#article-comments

SNACIP：CIP临近诱导技术的新突破