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哈工大生命学院胡颖教授团队揭示肿瘤细胞抵抗铁死亡的非经典机制 为治疗铁死亡相关疾病提供新的分子靶点

2023年11月29日 新闻网 浏览次数:2881

哈工大全媒体(梁英爽 张文馨 文/图)哈工大生命学院胡颖教授团队在肿瘤细胞铁死亡机制研究方面取得重要进展,相关成果11月27日以《SMURF2通过促进谷胱甘肽-S-转移酶P1(GSTP1)降解以谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)非依赖方式提高肿瘤细胞铁死亡敏感性》(SMURF2 predisposes cancer cell towards ferroptosis in GPX4-independent manners by promoting GSTP1 degradation)为题发表在《分子细胞》上,为治疗铁死亡相关疾病提供新的分子靶点。

细胞死亡是生命科学领域关注的核心,而铁死亡是铁依赖性脂质过氧化驱动的新型细胞死亡方式。研究表明,铁死亡调控机制异常与退行性疾病、器官损伤、恶性肿瘤等病理状态密切相关,因而揭示铁死亡机制有望为相关疾病的治疗提供新的分子靶点,为深入解析相关病理过程提供新视角。硒依赖的GPX4具有还原脂质过氧化物的活性,是目前发现的最为关键的铁死亡抵抗因子。然而,细胞具有复杂的保护体系,尚缺乏从时间维度上对这一新型可调控性细胞死亡方式的系统探索。

胡颖教授团队长期关注氧化还原稳态调控和肿瘤细胞命运决定,该团队首先界定了铁死亡进程的起始阶段和执行阶段。随后,团队聚焦起始阶段分子事件,系统地分析了蛋白质谱的变化特征,发现早期差异表达蛋白主要富集在谷胱甘肽代谢通路。通过蛋白互作网络分析发现,差异蛋白形成了以GPX4为核心和由谷胱甘肽-S-转移酶(GST)家族蛋白组成的两个独立模块,GST家族成员以GSTP1水平的变化最为明显。团队通过进一步功能研究发现,GSTP1可阻滞多种肿瘤的铁死亡进程,而该铁死亡保护作用与GPX4无关,研究提示这是一种新型铁死亡抵抗机制。

运用生物化学分析手段研究发现,GSTP1不仅可以通过GST活性催化GSH偶联脂质过氧化产物4-HNE来抑制铁死亡,还具有硒非依赖的GPx活性,并借此直接抵抗脂质过氧化,提示GSTP1可能是硒缺乏情况下GPX4功能的有益补充。该团队还发现,在铁死亡的起始阶段,E3连接酶SMURF2与GSTP1结合增多,导致SMURF2介导的GSTP1蛋白降解加快,推动铁死亡进入执行阶段。多种体内外模型的研究显示,SMURF2/GSTP1信号轴对肿瘤细胞铁死亡的敏感性具有重要调控作用,GSTP1小分子抑制剂可有效提升食物及药物管理局(FDA)批准的铁死亡诱导剂和免疫检查点抑制剂的杀伤效应。

综上所述,该研究鉴定了非经典的GSH依赖的、硒非依赖性的铁死亡保护机制,并明确了GSTP1在此场景下可发挥双酶活性的生化机制,明确其在铁死亡早期失活的主要分子机制,丰富了对铁死亡调控网络的认知,为通过调控铁死亡杀伤肿瘤细胞提供新靶点。

生命学院胡颖教授为论文通讯作者。生命学院博士研究生张文馨、代俊仁为论文共同第一作者。华大基因公司候桂雪博士,胡颖教授团队刘皓、郑善亮等成员和哈尔滨医科大学肿瘤医院于雁主任参与相关研究工作。

该研究获国家自然科学基金、哈工大医工理交叉基金、哈工大青年科学家工作室等项目支持。

论文链接:https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(23)00913-9

SMURF2-GSTP1信号轴调控铁死亡的生化机制和其对肿瘤细胞铁死亡敏感性的调控作用


责任编辑:梁英爽